- 8名患者5人死亡 科学研究与禽流感病毒“赛跑”
2008年11月28日，当中科院院士饶子和等人的论文寄到英国《自然》杂志社时，19岁的福建女孩黄燕清还在北京打工。虽然生活拮据，但她是个爱美的姑娘。
论文在两个月后刊出了。此时，黄燕清的生命已经逝去，“凶手”是一场突如其来的疾病——禽流感。恶名昭著的H5N1高致病性禽流感病毒，从一只鸭子，进入黄燕清体内。
饶子和与同事们在论文里谈论的，正是同一种病毒。他们对这种病毒的研究跨出了重要一步：弄清了病毒的一个关键结构，并发现了这种结构的作用——帮助病毒在人体内复制。根据这个发现，人们有希望研究出专门药物，破坏这个关键结构，从而治疗禽流感。
饶子和解释：这就像为人们攻击H5N1病毒“提供一个靶点”。振奋的媒体则难掩喜悦之情，大大小小的报纸都登了新闻：我国禽流感研究取得“重要突破”。
不过，印刷在论文上的理论突破，挽救不了黄燕清的生命，也不能阻止在刚刚过去的岁末年初，禽流感给中国社会带来阴影。只用了1个多月的时间，禽流感病毒就缠上了全国各地的8名患者。在这些得到官方确诊的患者中，5人已经死亡，1人仍在医院里。
科学带来的振奋，与疾病带来的恐惧交杂在一起。人和禽流感病毒之间的战斗远没有结束。
找到一个好“靶子”
1997年，H5N1病毒第一次被在人体内发现时，远没有今天这么著名。作为禽类流感病毒的一个变种，人们一度认为，它顶多能杀死广东省的鹅。
就在这段时间，刚从国外学成归来的生物学博士饶子和，与H5N1病毒第一次交手。他和哈尔滨兽医研究院合作，试图破解这种病毒内部隐藏的秘密之一——核蛋白的结构。
这场研究断断续续，持续到2006年，这一年，华人女科学家陶一之在饶之前，破解了H5N1禽流感病毒的核蛋白结构，赢得巨大的国际声望。
人们对H5N1病毒越来越熟悉，也越来越恐惧。2003年，中国大陆第一例人感染禽流感的病例出现。之后发生的几十起病例，死亡率高达60%以上。而防治禽流感的疫苗和药物研究，却进展缓慢。
2006年，被任命为南开大学校长的饶子和，开始把研究转向另一个领域——H5N1病毒的核酸聚合酶。
一个H5N1病毒，由携带遗传信息的RNA、核酸聚合酶以及其他结构性蛋白组成。其中，聚合酶的作用是帮助病毒自我复制，通常被认为是病毒中最重要的蛋白。
饶子和的学生、清华大学博士娄智勇力图用通俗易懂的方式，介绍这种重要的蛋白：“禽流感病毒在人体内的复制，离不开这种聚合酶的帮助。如果我们能知道它的结构，并且研究专门的药物攻击这个结构，病毒就无法在人体内复制了。”
此前，人们已经了解到，聚合酶由PA、PB1、PB2三个蛋白亚基紧紧簇拥在一起组成。不过，它们内部的真实结构，却始终在迷雾中。
饶子和与同事们一起，开始向这个结构发起冲击。他领导着一个由南开大学、清华大学和中科院生物物理研究所的学生组成的联合试验室，与中科院生物物理所研究员刘迎芳领导的课题组合作进行研究。
要想弄清聚合酶的结构，研究者需要设备、毅力，以及一点点好运气。因为直接对病毒进行研究具有很高的危险性，他们采用通用的做法，让细菌获得制造病毒蛋白的能力，成为生产病毒蛋白的工厂。
首先，研究者将已经知道的H5N1病毒RNA中决定聚合酶结构的部分，移植到细菌中，从而“欺骗”细菌按照这部分RNA，生成聚合酶的蛋白结构。然后，通过复杂的技术手段，人们杀死细菌，而把专需的蛋白提取出来，进行研究。
最初，提取的蛋白以很高浓度溶解在溶液里。为了进行观察，还必须在严格的条件下，让蛋白脱离溶液，长成固态的晶体。
娄智勇介绍，在整个实验过程中，结晶是最难实现的步骤，往往决定着实验的进度。因为，要使某种特定蛋白结晶，需要温度、浓度等一系列条件都符合某个数值。为此，在漫长的实验过程中，实验人员反复修改这些条件，经过无数次尝试之后，才可能获得结晶。
“如果结晶一直没有出现”，娄智勇说：“那只能说明你试的还不够多”。
在这次研究中，生物物理研究所的袁普伟“试的够多”，最先得到了结晶。随后的研究移送到清华大学结构实验室进行。结晶被放到一台专门的仪器上，用X射线照射，射线穿过结晶形成的光谱被机器记录下来，经过计算分析后，这部分蛋白的结构就一目了然。
据介绍，PA、PB1和PB2这3个亚基，每个都由一定数量的氨基酸分子排列成一队组合而成，每条长链的两端，分别被称为这个亚基的N端和C端。在2008年8月，饶子和与合作者们初战告捷，一篇发表在《自然》上的论文，宣称他们破解了PB1的N端和PA的C端结构。
不过，饶子和介绍，此次被发现的PA蛋白的N端，重要性远远超过了上一次。因为经过实验证实，PA蛋白的N端具有一种被称为“核酸内切酶活性”的功能，这种功能在病毒复制中是不可缺少的。
至此，人们终于在H5N1病毒身上，找到了一个“好靶子”。
理论到药的漫漫旅途
通过新闻，饶子和看到了刚刚发生的禽流感病例。这时候，他的团队已经掌握了那个杀死病人的病毒的一个关键结构。媒体都相信，这个成就为相关药物的研究和开发提供了“精细结构基础”。
可是，他和同事们心里都清楚，要阻止H5N1病毒的恶行，光有靶子是完全不够的。在结构基础和一种有效的药物之间，旅途漫漫。
娄智勇介绍，病毒中的聚合酶通过与人体细胞内的核酸进行结合，实现病毒自身的复制。结合的部分，正是PA蛋白亚基的N端。要想阻止这一过程，需要挑选一种合适的核酸类似物，送入细胞中。如果这种核酸类似物能比细胞内的核酸更容易与聚合酶结合，那么，这处结合位点就会被挡住，聚合酶好像“戴了个口罩”，无法工作。
不过，人类常用来制作药物的有几千种核酸类似物，即使知道了聚合酶的结构，挑选一种容易与它结合的核酸类似物，也并不容易。
唯一的办法，还是“反复尝试”，没有捷径。
还在就读的清华大学博士研究生赵聪，是饶子和实验室禽流感药物开发的参与者。每天从早到晚，她都穿着白大褂，在实验室里等待。根据H5N1病毒聚合酶的结构，她通过计算机进行模拟计算，为备选的核酸类似物打分，然后按照分数高低，一次次将各种核酸类似物加入PA蛋白溶液中，经过结晶，再利用X射线照射取得光谱，来确定这种类似物能不能与N端成功地结合。
新药研究的速度，通常与能否尽快找到这种类似物有关。不过，这只是第一步，对于能够成功堵住聚合酶蛋白的类似物，人们还需要通过毒性测试和活性测试实验，确定它对人体无害，并且在分子水平上对它进行改造，使它尽量不对人体造成更多影响。
然后，制成的药品要经过培养细胞实验、小动物试验、大动物试验以及人体临床试验，确定效果之后，才能正式投入使用。
赵聪透露，如今，她进行的药品制作实验已经“可以说有所突破”。不过，她不能透露这种“突破”的具体情形。
从理论到药物究竟需要多长时间？饶子和摇摇头，无法给出有数据支持的预测。虽然也有3~5年制成药品的情况，但这并没有普遍性。有时候，一种药物从开始研发到问世，要经过十几年甚至几十年。
在那之前，人们仍然不得不无奈地面对禽流感的袭击。饶子和介绍，目前，针对禽流感并没有很好的治疗方法，治疗更多是辅助，痊愈者之所以能战胜病毒，靠的是自身免疫系统产生的抗体。
和禽流感病毒“和谐”相处？
在人和病毒的赛跑中，并不是只有人类在努力。
与流感病毒打交道20多年，饶子和很清楚H5N1病毒极强的变异能力。禽流感病毒的研究者经常疲于奔命，很多时候，当针对某个变种病毒的药物还在研发时，这种病毒已经换了副面孔，跑到另一个人身上。
不过，饶子和认为，这一次的研究成果，有希望带来一种“广谱性”的药物。这是因为，病毒的变异，多半发生在构成病毒外壳的结构性蛋白。而这次研究的目标活性酶，属于病毒内部比较稳定、很少发生变异的部分。因此，无论禽流感怎样变，针对这个部分设计的药物，将能够对多个变种的禽流感有治疗效果。
每当周末或者假期，这名大学校长就会从公务中抽身出来，扎进自己的研究中。在分子和原子的结构之间，他总能发现许多人不能体会的乐趣�！白鲂３ひ灿锌嗄铡�，而一旦沉浸在研究里，“这些就全忘了”。
几天前，饶子和的实验室已经和一家疫苗生产公司开始了合作。不过，合作的结果如何，还尚难确定。在获得新的突破以前，面对禽流感病毒的猖獗，他和其他人一样无奈。
经过几番较量，他对H5N1病毒的感受有些复杂。看到新闻里有人因为禽流感而死亡时，他希望自己的研究能再快些，早日提供治疗手段。不过，他并不愿意对这种病毒“赶尽杀绝”。
“禽流感病毒是自然界存在的”，坐在实验室里，他这样评价自己的对手：“我们要把它们从身体内赶走，而不是彻底消灭�！�
在科学家饶子和的心目中，一种好的药物，是能够缓解病毒在人体内的扩散，保证人在患病的时候不会死亡或受到严重损伤，而不是立即将病毒杀死。最终的痊愈，还是应该靠人体自身形成抗体，将病毒赶出体外。在这个“自然的过程”中，人可能要受点儿苦：发烧、打喷嚏。不过，他觉得，这是一种“生存的和谐”。
说这话的时候，禽流感病毒的又一轮进攻，正在慢慢退却。
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